El nombre de Zapotitlán proviene de los radiales "xapotl" o "xapanatl", cacique del señorío de cutla, pueblo primitivo de la familia de los Popolocas, y de "titlane", triunfante, victorioso; vocablo popoloca. Significa "Señor Victorioso, Ganancioso e Invencible". Fue fundado en la época prehispánica por indígenas mixtecos y popolocas, en territorio identificado ahora como de la Reserva de la Biósfera Tehuacán-Cuicatlán, reconocida por la UNESCO como Patrimonio Mundial de la Humanidad.